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      1. 全球醫藥巨頭宣布癌癥免疫療法重大突破!或將橫掃癌癥免疫領域

        來源:轉化醫學平臺官方微信      發布日期:2018-11-14    瀏覽量:10685

        11 月 9 日,Nature 雜志刊發了一項新成果,以全球知名藥企葛蘭素史克 Joshi M. Ramanjulu 教授為首的 44 名科學家,共同發現了一種小分子 STING 激動劑,有望開啟腫瘤免疫治療的全新里程碑。

        STING 激動劑是一種適用于多種癌癥的新型免疫療法藥物,能夠激活機體的適應性免疫應答,產生持續的抗腫瘤作用。不光適用于多種癌癥,還有望增強免疫功能用于其它疾病的治療。因此基于STING激動劑的免疫治療,一直也被認為有望橫掃腫瘤免疫治療領域。


        圖 | 11 月 9 日的 Nature 論文(來源:Nature)

        2018 年,諾貝爾生理或醫學獎頒給了為腫瘤免疫治療作出開創性貢獻的兩位科學家。他們對于免疫檢查點作用機制的發現,為整個腫瘤免疫治療提供了全新的思路,并引領了腫瘤免疫學的發展。

        其實無論是 CTLA4 抑制劑、PD-1 抑制劑,還是火熱的 CAR-T 療法,都是利用并加強免疫系統中免疫 T 細胞對腫瘤的識別的殺傷。

        然而,除了特異性細胞免疫之外,其實人體還存在著一道廣泛的抵御感染的先天性免疫屏障。一直以來,科學家們也曾寄予厚望,希望能開發出適用各種癌癥甚至其它疾病的全新免疫療法。

        一百多年前的癌癥奇跡


        一百多年前,醫生們對于癌癥這種神奇的疾病還充滿了好奇、困惑以及無奈。由于那個年代連抗生素都沒有,所以對腫瘤患者唯一能采取的手術治療,也充滿了風險。

        其中出生于 1862 年的 William Coley 醫生,可能怎么也不會想到,自己在多年以后成為了“腫瘤免疫療法之父”。

        一切都起源于 William Coley 醫生看到自己導師留下的一個神奇病例:一位術后復發的腫瘤患者,每當出現嚴重感染時,腫瘤都會意外消退一些,感染反復發生幾次之后腫瘤完全消失。半年之后,幾乎放棄治療的患者竟然康復出院。

        受此啟發,開始思考復制這位患者的奇跡,即人為向腫瘤患者體內注射細菌引發感染,這一療法也被稱為 Coley Toxin。在之后的幾十年時間里,Coley 一共通過 Coley Toxin 治療了超過一千名病人,其中有大約 500 人接近完全緩解。但是,世界各地的其他醫生聽聞后,卻幾乎沒有人重復出 Coley Toxin 的治療效果。

        1963 年,FDA 對臨床研究開始實施嚴格的監管,Coley Toxin 治療并沒有經過雙盲隨機對照臨床試驗的證明,也就從此消失在愈發火熱的腫瘤研究洪流之中。


        圖 | William Coley(1862-1936)

        開啟了腫瘤免疫治療大幕的 William Coley 醫生,或許當時并不大清楚,自己每一次的治療嘗試,都做對了什么,做錯了什么。如果 William Coley 醫生看到今天科學家們對于 STING 蛋白的研究成果,或許能夠豁然開朗。

        關鍵蛋白 STING

        哪怕各位沒見過,但也一定聽說過幾個癌癥患者放棄治療卻奇跡自愈的案例??茖W家們更好奇,為什么極少數患者的腫瘤能夠自行消退,甚至完全康復。

        其實,換個角度來看,我們人體的免疫系統本身就十分龐大復雜,且功能完備強大,無法及時識別并清除癌細胞更像是一種“失職”??茖W家們就猜測,這些能夠自愈的腫瘤患者,一定是自身的免疫功能被更大程度地被激活并發揮出來了。只要從根本上找到免疫機制更多的秘密,就可以開發出激活強大免疫功能戰勝各種癌癥的療法。

        這其中,一種 STING 蛋白引起了科學家們的興趣。STING 全名叫做干擾素刺激基因(Stimulator of Interferon genes),STING 蛋白是啟動機體天然免疫系統抵御細菌或病毒感染的重要分子,同時在激活下游適應性免疫應答過程中也發揮著關鍵作用。簡單點說,這種蛋白質是人體整個免疫系統的放大激活劑,STING 蛋白的表達上調,會增強整個免疫系統的免疫活性。


        圖 | 人體免疫細胞正在圍攻癌細胞(來源:leafscience.org)

        所以,尋找能更好激活 STING 蛋白的安全有效藥物,或許能夠通過其下游包括 NF-κB、干擾素等眾多免疫分子和免疫細胞,來增強人體對于腫瘤識別與殺傷。

        釋放 STING 增強固有免疫和適應性免疫的潛力

        在這次發表的論文中,科學家們不像以往那樣,在模擬內源性 STING 蛋白 配體cGAMP 上下功夫,而是尋找新型 STING 蛋白激動劑。

        研究團隊通過篩選多個分子庫,發現了一系列具有良好活性的分子,通過調整這些分子的特性,從而開發出 STING 蛋白質的有效激活劑。

        Joshi Ramanjulu 教授表示,尋找一種與你所希望蛋白質相匹配的分子是一個十分艱難的過程。

        這些新分子的潛在優勢之一,是它們可以通過血液來運輸而無需直視注射入腫瘤組織。并且由于分子質量較小,這些潛在的新藥還可以到達難以接近的實體腫瘤以及癌細胞團塊內部。

        然后,研究人員將新型 STING 蛋白激動劑注入到腫瘤小鼠模型中進行驗證。其最終的結果令所有研究者震驚,這種新型免疫治療藥物大大增強了小鼠機體的適應性免疫作用,產生持續的抗腫瘤作用,同時兼備有激活免疫記憶細胞的作用,腫瘤組織最終完全消退。



        小鼠腫瘤持續減少,最終消退(來源:Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity)

        科學家們對這種新型 STING 激動劑的潛力感到無比興奮。一方面,靶向 STING 的免疫機制,為整個腫瘤免疫治療研究提供了新的思路,另一方面,研究人員開發的新型 STING 激動劑,也推動了新型免疫藥物的出現和臨床應用。

        但同時,也要承認這僅僅是萬里長征第一步。一種新型潛在藥物的開發,距離其成為標準的臨床治療還需很多年。Joshi 表示,他們將繼續篩選和改造 STING 激活劑藥物,希望能夠找到打開腫瘤免疫治療新大門的“鑰匙”。

        免疫系統與癌癥


        免疫系統是一個由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成的復雜系統,它們協同工作,共同完成預防感染和排除異己的作用。正常情況下,構成免疫系統的各類免疫細胞可以對機體內的自身組織和異己物質進行巡回檢查,并分辨出機體自身組織與外來細胞或物質之間的差異。當異己物質被識別后,后續免疫系統便會被激活,并將其一舉清除。

        因此科學家一直希望能夠借助強大的免疫系統來用于癌癥治療,其中大名鼎鼎的 PD-1 和 PD-L1 抑制劑,就是利用了免疫系統檢查點的機制。

        所謂免疫免疫檢查點,就是免疫細胞為了識別自身細胞各類外來細胞,通過免疫細胞上的一種蛋白,挨個去檢查對方表面的對應蛋白,如果檢查對得上,那就是自己人。

        存在于 T 淋巴細胞上的 PD-1 就是這樣一種蛋白,與之對應的配體就是 PD-L1。有趣的是,腫瘤為了逃避免疫系統的識別,其表面也會存在 PD-L1,這就導致了在免疫檢查過程中,T 細胞無法識別腫瘤細胞。


        圖 | PD-1 信號通路(來源:acrobiosystems.com)


        基于此,科學家們開發出 PD-1 抗體或者 PD-L1 抗體,來抑制腫瘤細胞對 T 細胞的抑制,從而實現免疫治療對腫瘤細胞的識別和殺傷。目前已經上市的 O 藥和 K 藥,都是這類抑制劑藥物。

        與之類似的其它細胞免疫治療,基本上都是利用這種思路,激活或增強免疫T細胞對腫瘤的殺傷。但是,這種依靠基因檢測為每一位患者精準定制的細胞免疫治療,仍然存在著很大的局限性。除了安全性之外,更關鍵的問題是,目前每一種上市的免疫療法往往僅適用于少數癌種的少數患者。

        與這些基于激活T細胞的免疫療法不同,基于激活STING蛋白來增強免疫效果的免疫治療,是從更廣泛的層面激活、增強人體固有免疫系統和適應性免疫功能,因此有望適用于各種癌種的不同人群,甚至用于治療癌癥之外的其它疾病。

        仔細想想,人還是要對自己的身體好點,畢竟關鍵時刻往往還要靠自己。就算有科學家幫忙,自己的身體也得爭氣才行。

        葛蘭素史克(GSK),以研發為基礎的藥品和保健品公司,年產藥品40億盒,產品遍及全球市場。葛蘭素史克由葛蘭素威康和史克必成合并而成,于2000年12月成立。

        兩家公司的歷史均可追溯至19世紀中葉,各自在一個多世紀的不斷創新和數次合并中,在醫藥領域都確立了世界級的領先地位。葛蘭素史克公司在抗感染、中樞神經系統、呼吸和胃腸道/代謝四大醫療領域代表當今世界的最高水平,在疫苗領域和抗腫瘤藥物方面也雄居行業榜首。此外,公司在消費保健領域也居世界領先地位,主要產品包括非處方藥、口腔護理品和營養保健飲料。

        2014年10月,英國制藥公司葛蘭素史克表示,有關埃博拉疫苗安全性及療效的全部數據直到2015年末才能得出,也就是說,2015年才能完成埃博拉疫苗研究工作,疫苗最快2016年問世。

        1715年,西爾萬·貝文(Silvan Bevan)在倫敦開設Plough Court藥店,即Allen & Hanbury公司前身。

        1830年,JOHN K SMITH的第一家藥店在美國費城開張,1841年成立JOHN K SMITH公司。

        1842年,THOMAS BEECHAM在英國推出必成藥丸,1859年在英格蘭的圣.海倫開辦了世界上第一個專門制藥的工廠。

        1988,重慶葛蘭素制藥有限公司成立(合資,后于2004年轉股撤資)。

        1989,史克與必成合并成立史克必成公司。

        1995年,葛蘭素與威康合并,成立葛蘭素威康公司(Glaxo Wellcome)。

        2001年,史克必成(中國)投資有限公司正式更名為葛蘭素史克(中國)投資有限公司,之后以上各公司進行了相應更名。

        2013年,葛蘭素史克公司(GSK)5月22日宣布,計劃關閉澳大利亞墨爾本一座藥片包裝廠,并裁減該工廠的120名員工。 [2] 

        2013年12月17,葛蘭素史克公司宣布改變營銷策略,停止直接向醫生支付報酬以銷售藥品的營銷方式,不再把醫藥代表酬勞與醫生處方數量掛鉤。葛蘭素史克公司將對營銷策略作出一系列調整,如停止向幫助銷售處方藥的醫生支付報酬;不再負擔醫生參加醫學會議的費用;不再為銷售人員規定個人目標銷售額。未來,葛蘭素史克公司將通過為大學等獨立機構提供??畹确绞?,讓他們邀請專業人士參加醫學會議,而醫藥銷售代表則需利用專業知識和服務來獲得報酬。 [3] 

        2014年3月28日,葛蘭素史克以4650億印尼盾(約合4000萬美元)的價格收購其印尼消費者健康護理子公司剩余的30%股權,從而進一步加強在快速增長的新興市場的存在。收購的這項業務過去5年增長顯著,凈營收從2008年的1600萬英鎊增至2013年的近5000萬英鎊。 [4] 

        處方藥:公司的處方藥業務致力于研究和開發創新性藥物,治療多種重大或慢性疾病,包括傳染性疾病、癌癥、癲癇、心臟病、哮喘、皮膚和性病和慢性阻塞性肺病以及艾滋病。在中國上市的處方藥包括抗肝炎、抗艾滋病、抗哮喘、抗抑郁、抗腫瘤藥品,抗生素、皮膚和性病產品等。

        非處方:葛蘭素史克在中國上市的非處方藥包括感冒、止痛、抗風濕、鼻炎、驅蟲、皮膚科藥物及皮膚護理產品等。

        疫苗:葛蘭素史克是全球大疫苗公司之一,每年為173個國家提供疫苗超過11億劑,幫助兒童和成人提供預防一系列的傳染性疾病,如甲型和乙型肝炎、白百破、麻腮風、小兒麻痹、傷寒、流感和細菌性腦膜炎等,在中國上市的疫苗主用于預防甲肝、乙肝、水痘、麻腮風、流感、白百破等。 [6] 

        中國企業

        葛蘭素史克是在華規模較大的跨國制藥企業之一,投資總額超過5億美元,在中國擁有5000多名本土員工,1個全球全功能的研發中心及6家生產基地:葛蘭素史克在中國設立的運營公司、葛蘭素史克(中國)投資有限公司、中美天津史克制藥有限公司(合資)、葛蘭素史克(天津)有限公司(合資)、葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司、上海葛蘭素史克生物制品有限公司、葛蘭素史克生物制品(深圳)有限公司、南京美瑞制藥有限公司。

        2007年7月,葛蘭素史克中國研發中心在上海成立,側重于神經退行性病變的研究,目標是為多發性硬化病、帕金森病和阿爾茨海默氏病等嚴重疾病開發新藥。

        葛蘭素史克在中國的研發投入已使許多中國醫院被納入當地的卓越藥品開發中心。葛蘭素史克在中國設立臨床研究中心,與30多個醫學院校/醫院合作了200多個藥物研發項目,被公認為治療乙型肝炎、2型糖尿病、哮喘和精神疾病領域的領導者。2003年,葛蘭素史克在天津設立了非處方藥研發中心。

        葛蘭素史克中國有處方藥、疫苗和消費保健品三大業務領域,為患者提供幾十種預防和治療藥物,治療領域涵蓋肝炎、哮喘和慢性阻塞性肺病、抑郁和焦慮、腫瘤、抗生素、解熱鎮痛、皮膚和性病、胃腸道、心血管和艾滋病等;同時為大眾提供口腔護理產品和營養保健飲料等消費保健品。 [5] 

        中國成人疫苗新發展:國內首個抗癌疫苗希瑞適上市 [7] 

        2016年7月 [8]  ,葛蘭素史克(GSK)公司的希瑞適(人乳頭狀瘤病毒)疫苗[16型和18型]獲得中國食品藥品監督管理總局(CFDA)的上市許可,成為國內首個獲批的預防宮頸癌的HPV疫苗。 [8] 

        GSK讓藥價談判結果惠及更多中國乙肝患者 [9] 

        2016年,GSK中國積極參與國家藥品價格談判,宣布降低抗乙肝病毒治療一線藥物、尚在專利保護期內的藥品替諾福韋酯在中國的價格,降幅高達67%。 [9] 

        此外,GSK中國表示,將積極支持中國政府旨在解決民眾“看病難、看病貴”的問題而實行的藥價談判這一創新政策舉措,并期待這一舉措能夠盡早與覆蓋城鎮和農村患者的醫保政策銜接,最大程度上滿足更多中國乙肝患者的用藥需求。 [10] 

        葛蘭素史克,啟動新商業運營方式 [11] 

        2015年5月1日葛蘭素史克啟動了新商業運營模式,即不再使用銷售量來衡量銷售代表業績和獎金,取而代之的是,根據每個銷售代表學習的能力,掌握醫藥知識的能力,以及把知識傳遞給醫生的能力,以此來考核銷售代表?!斑@種新型銷售考核體系將確保把患者的需求作為所有工作的核心”。 [12] 

        GSK中國攜手阿里健康 打造“互聯網+”成人疫苗服務系統

        2017年8月,GSK中國攜手阿里健康,聯合打造的戰略合作項目“瑞至——成人疫苗服務系統”(簡稱“瑞至項目”)正式啟動。作為全球疫苗領域的領導者,GSK始終致力于提高公眾對創新疫苗的可及性,通過“瑞至項目”合理地管理疫苗接種咨詢需求,提高服務效率,有效降低成本和工作量,達到優化公共衛生機構資源的目的?!叭鹬另椖俊敝皇请p方創新合作的開始,目前提供宮頸癌預防接種信息。今后,GSK中國疫苗與阿里健康還會在兒童疫苗、其它成人疫苗方面進行更多的合作,為用戶提供疾病預防知識科普、醫生在線解答、預約線下接種咨詢等一系列O2O服務。 [13-19] 


        原文:https://dwz.cn/DqTnMfYp

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